Full-text omitted. | | 国家知识产权局专利复审委员会、诺维信公司与江苏博立生物制品有限公司发明专利权无效行政纠纷再审案 |
| | ——“热稳定的葡糖淀粉酶”专利无效案 |
| | 中华人民共和国最高人民法院 |
| | 行政判决书 |
| | (2016)最高法行再85号 |
| | 再审申请人（一审被告、二审上诉人）：国家知识产权局专利复审委员会。住所地：中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10-12层。 |
| | 法定代表人：葛树，该委员会副主任。 |
| | 委托诉讼代理人：吴文英，该委员会审查员。 |
| | 委托诉讼代理人：程强，该委员会审查员。 |
| | 再审申请人（一审第三人、二审上诉人）：诺维信公司。住所地：丹麦王国克洛斯霍伊路36号，鲍斯韦。 |
| | 法定代表人：延斯·阿斯比约恩·安德松，该公司高级知识产权经理。 |
| | 法定代表人：吴文平，该公司研发总监。 |
| | 委托诉讼代理人：封新琴，北京坤瑞律师事务所律师。 |
| | 委托诉讼代理人：费宁，北京汇仲律师事务所律师。 |
| | 被申请人（一审原告、二审被上诉人）：江苏博立生物制品有限公司。住所地：中华人民共和国江苏省姜堰市经济开发区扬州路93号。 |
| | 法定代表人：郭鸿飞，该公司董事长。 |
| | 委托诉讼代理人：宁光，北京天驰君泰律师事务所律师。 |
| | 委托诉讼代理人：李中奎，北京天平专利商标代理有限公司专利代理人。 |
| | 再审申请人国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）、诺维信公司因与被申请人江苏博立生物制品有限公司（简称博立公司）发明专利权无效行政纠纷一案，不服北京市高级人民法院（2014）高行（知）终字第3524号行政判决，向本院申请再审。本院于2016年6月2日作出（2015）知行字第177号行政裁定，提审本案。本院依法组成合议庭，于2016年10月9日公开开庭审理了本案。专利复审委员会的委托诉讼代理人吴文英、程强，诺维信公司的法定代表人延斯·阿斯比约恩·安德松、吴文平及其委托诉讼代理人封新琴、费宁，博立公司的委托诉讼代理人宁光、李中奎到庭参加诉讼。本案现已审理终结。 |
| | 本案涉及国家知识产权局于2006年6月28日授权公告的名称为“热稳定的葡糖淀粉酶”的发明专利（简称本专利）,其专利号为98813338.5，申请日为1998年11月26日，专利权人为诺维信公司。专利复审委员会针对本专利作出第17956号无效宣告请求审查决定（简称第17956号决定）,第17956号决定经过一审、二审和再审程序的审查。在再审程序中，双方当事人的争议焦点为诺维信公司修改后的权利要求10、11和权利要求13、14引用权利要求12（a）（b）的技术方案（有时统称争议权利要求）是否得到说明书支持以及是否具备创造性。对于无效审查程序和一、二审程序中当事人争议的其他问题，本院不再予以阐述。 |
| | 一、二审法院经审理查明： |
| | 2011年7月1日，博立公司和山东隆大生物工程有限公司分别请求宣告本专利授权公告时的权利要求1-28无效，其主张的无效理由、事实和范围均相同，包括本专利违反《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第三十三条、第二十六条第四款、第二十六条第三款、第二十二条第三款和《中华人民共和国专利法实施细则》（简称专利法实施细则）第二十条第一款。在无效审查程序中，诺维信公司于2011年11月10日提交了经修改的权利要求书。专利复审委员会在此基础上作出第17956号决定。本专利与本案争议焦点相关的部分权利要求如下： |
| | “1.一种具有葡糖淀粉酶活性的分离的酶，所述的酶包含SEQIDNO:7的全长序列。 |
| | 2.权利要求1的酶，所述的酶在70°C下在50mMNaOAc、0.2AGU/ml、pH4.5中具有至少100分钟的T1/2(半衰期）。 |
| | 3.根据权利要求1或2的酶，所述的酶具有100-140分钟的T1/2。 |
| | …… |
| | 6.一种具有葡糖淀粉酶活性的分离的酶，与SEQIDNO:7中所示全长序列之间同源的程度至少为99%，并且具有由等电聚焦测定的低于3.5的等电点。 |
| | …… |
| | 10.根据权利要求6-9任一项的分离的酶，所述的酶来源于丝状真菌Talaromyces属，其中丝状真菌是T.emersonii菌株。 |
| | 11.权利要求10的酶，其中丝状真菌是T.emersoniiCBS793.97。 |
| | 12.一种克隆的DNA序列，所述DNA序列编码表现出葡糖淀粉酶活性的酶，该DNA序列包括： |
| | （a）在SEQIDNO:33中所示DNA序列的所述葡糖淀粉酶编码部分； |
| | （b）在SEQIDNO:33中第649-2724位中所示的DNA序列或其互补链；或 |
| | （d）在中等严格性的条件下，与包括SEQIDNO:33中第649-2724位中所示序列的双链DNA探针杂交的DNA序列； |
| | （e）一种DNA序列，其中由于遗传密码的简并性，该DNA序列与（b)的序列不杂交或（f)但却编码与由这些DNA序列之任一编码的多肽具有完全相同的氨基酸序列的多肽。 |
| | 13.权利要求12的DNA序列，其中所述的DNA序列来源于丝状真菌Talaromyces属，其中所述丝状真菌是T.emersonii的菌株。 |
| | 14.权利要求13的DNA序列，其中所述丝状真菌是T.emersoniiCBS793.97。 |
| | ……” |
| | 博立公司向专利复审委员会提交了证据1-3，其中证据1为美国专利US4587215号公开文本，公开日为1986年5月6日。诺维信公司认可证据1的真实性、合法性和关联性，专利复审委员会对此予以确认。博立公司未提供证据2、3的原件以及证明其真实性的其他证据，而诺维信公司对其真实性有异议，专利复审委员会对其真实性不予认可。 |
| | 诺维信公司向专利复委员会提交了如下反证： |
| | 反证1:《蛋白质的结构与功能》,（奥）阿波特·莱特著，高等教育出版社出版，1982年1月第1版第1次印刷，封面页、出版信息页、目录第1页和第180页，复印件共3页； |
| | 反证2：IUBMB酶命名EC3.3.1.3及其相关部分的中文译文，复印件共4页； |
| | 反证3:IUBMB酶命名EC3.3.1.4及其相关部分的中文译文，复印件共4页； |
| | 反证4:答复第二次审查意见通知书的意见陈述书及其附件1和2，复印件共8页； |
| | 反证5:高等学校教材《生物化学》上册，沈同、王镜岩主编，高等教育出版社出版，1990年12月第2版，1996年4月第6次印刷，封面页、扉页、出版信息页以及第116-127页，复印件共15页； |
| | 反证6：《酶学》，邹国林、朱汝墦编著，武汉大学出版社出版，1997年1月第1版，第316页。 |
| | 博立公司认可反证1-6的真实性，对关联性有异议。专利复审委员会认为，反证1证明一些氨基酸取代尤其是保守性取代不改变蛋白质的活性，从而辅助证明99%同源性限定的技术方案能够得到说明书的支持；反证2是本发明酶的分类，反证3和6证明证据2公开的酶与本发明的酶不相同，反证4证明权利要求22的“特种糖浆”是清楚的，反证5证明测序存在误差和“标准方法”的含义，都是与本发明相关联的，专利复审委员会认可其真实性、合法性和关联性。 |
| | 针对诺维信公司在2011年11月10日提交的修改后的权利要求书，第17956号决定认为： |
| | （一）关于专利法第二十六条第四款 |
| | 专利法第二十六条第四款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。 |
| | 根据该款规定，权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，并且不得超出说明书的范围。如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。如果权利要求的概括使所属技术领域的技术人员有理由怀疑该上位概念所包含的一种或多种下位概念或选择方式不能解决发明或者实用新型的技术问题，并达到相同的技术效果，则应当认为该权利要求没有得到说明书的支持。 |
| | 如果权利要求中限定的功能是以说明书实施例中记载的特定方式完成的，而说明书中仅以含糊的方式描述了其他替代方式也可能适用，但对所属技术领域的技术人员来说，并不清楚这些具体替代方式是什么，则权利要求中的功能性限定也是不允许的。 |
| | 1.权利要求1中的“包含”是开放式用语，意味着可在SEQIDNO:7序列一端或两端添加任意数目和任意类型的氨基酸残基，因而使得该分离的蛋白包括了大量的氨基酸序列，所属技术领域的技术人员难以预见在SEQIDNO:7序列一端或两端添加任意数目和任意类型的氨基酸残基的多肽也能具有葡糖淀粉酶的活性。这是因为：首先，在氨基酸序列一端或两端添加氨基酸可能使多肽序列发生变化，从而导致多肽的活性或功能丧失或改变；其次，由于所添加的氨基酸残基可以是任意数目和任意类型的，大量氨基酸的添加会使多肽的长度大幅延长，其空间结构和结构域很可能会随之发生改变，在添加序列长度远远超过原序列长度时，甚至可能会使目的多肽结构域不能暴露在分子空间结构的表面，从而使原序列丧失功能；再次，因序列添加而出现的氨基酸残基可能会与原多肽结构域的氨基酸形成其他相互作用如盐键、氢键、二硫键等等从而导致多肽结构域改变或被破坏,甚至功能丧失。因此，权利要求1得不到说明书的支持。同理，权利要求12及权利要求1的从属权利要求2-5也不符合专利法第二十六条第四款的规定。 |
| | 权利要求6涉及用同源性加功能限定的技术方案，所属技术领域的技术人员难以预见除本申请说明书实施例部分公开的如SEQIDNO:7所示的多肽和SEQIDNO:34编码的多肽以外的多肽都具有葡糖淀粉酶的活性，所以这些技术方案包含诺维信公司推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，这种概括超出了说明书公开的范围。虽然诺维信公司认为本专利已经给出了序列及其功能，同源性限定为公知规律，但作为蛋白质一级结构的氨基酸序列是其空间结构的基础，而蛋白质的空间结构又是其功能的基础，同源性较高的蛋白质是否具有相似的空间结构和相似的功能，主要取决于那些在维系其空间结构以及功能、活性中起关键作用的氨基酸残基的差异，以及这些差异是否足以改变其空间构象和相应的生物学功能及活性，如果蛋白质氨基酸序列中的一些甚至一个起关键作用的氨基酸改变，就会导致蛋白质空间结构与生物学活性或功能的巨大变化，所以，所属技术领域人员无法确定该序列加上同源性限定的该范围包含的所有多肽（例如不同来源的）都能实现本发明的目的。必须要有一定的实验证据来证实具有这些技术方案中所限定的同源性的具体序列确实能实现本发明的目的，而说明书中缺乏相应的实验证据予以证实，本领域技术人员不清楚该同源性范围内除实施例以外的具体哪些多肽能实现本发明的目的，因此，权利要求6涉及同源性的技术方案得不到说明书的支持。权利要求6的从属权利要求7-9仅进一步限定了所述酶的活性，也未能克服权利要求6得不到说明书支持的缺陷，不符合专利法第二十六条第四款的规定。同理，权利要求15-25、27-29中引用权利要求1-9和12的技术方案也不符合专利法第二十六条第四款的规定。 |
| | 2.从属权利要求10进一步限定所述的酶分离自Talaromycesemersonii（简称T.emersonii）菌株，权利要求11限定酶分离自T.emersoniiCBS793.97，T.emersonii菌株与T.emersoniiCBS793.97属于同一种的菌株，而本领域通常认为同一种个体中，某种具体功能的活性基因在基因组层次上一般仅具有一种序列，或者其所具有的同源性极高的变体序列也会具有所述功能，但如果物种来源在进化地位上差异比较大时，很可能会有即使同源性高的序列，也不具有所述功能的情况存在，因此在说明书已经证实了来源于T.emersoniiCBS793.97的酶具有葡糖淀粉酶活性的基础上，本领域技术人员可以预计来源于T.emersonii菌株，且与SEQIDNO:7全长序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性，因此，权利要求10和11能够得到说明书的支持，符合专利法第二十六条第四款的规定。同理，权利要求15-25、27-29中引用权利要求10、11的技术方案也符合专利法第二十六条第四款的规定。 |
| | 3.从属权利要求13进一步限定权利要求12的DNA序列分离自T.emersonii菌株，权利要求14限定权利要求13的DNA序列分离自T.emersoniiCBS793.97。因此，权利要求13和14的技术方案根据权利要求12可分为三组，即：（i)引用权利要求12的（a)和（b)的技术方案；（ii)引用权利要求12的(d)和(e)的技术方案；和（iii)引用权利要求12的(f)的技术方案。 |
| | 对于(i)，T.emersonii菌株与T.emersoniiCBS793.97属于同一种的菌株，而本领域通常认为同一种个体中，某种具体功能的活性基因在基因组层次上一般仅具有一种序列。在说明书已经证实了来源于T.emersoniiCBS793.97的SEQIDNO:33所示DNA序列的编码部分(或第649-2724位）编码的酶具有葡糖淀粉酶活性的基础上，已知DNA序列的互补链与DNA序列本身一样也能编码相同的多肽，以及在已知氨基酸序列的基础上，SEQIDNO:33的编码部分也是可以毫无疑义地直接确定，本领域技术人员可以预计来源于T.emersonii菌株，SEQIDNO:33所示DNA序列的编码部分(或第649-2724位及其互补链）编码的酶也具有葡糖淀粉酶的活性，因此权利要求13和14中引用权利要求12的（a)和（b)的技术方案能够得到说明书的支持，符合专利法第二十六条第四款的规定。 |
| | 对于(ii)，权利要求13和14中引用权利要求12的（d）和（e）的技术方案不符合专利法第二十六条第四款的规定。 |
| | 对于（iii），因其不符合专利法实施细则第二十条第一款的规定，因此在此不再评述。 |
| | 权利要求15-25、27-29中引用权利要求13和14并间接引用权利要求12（d）和（e）的技术方案也不符合专利法第二十六条第四款的规定。 |
| | （二）关于专利法第二十二条第三款 |
| | 专利法第二十二条第三款规定，创造性是指同申请日前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。 |
| | 证据1(即公开日为1986年5月6日的美国专利US4587215号公开文本)公开了一种来自嗜热踝节菌的热稳定性淀粉葡糖苷酶，其分子量分别测量为133000和45000,而本专利中要求保护的葡糖淀粉酶的分子量为约70000。因此，本专利获得的葡糖淀粉酶与证据1中公开的淀粉葡糖苷酶完全不同。本领域技术人员无法简单地通过对证据1中公开的淀粉葡糖苷酶进行测序来获得本专利的葡糖淀粉酶。而且，本专利要求保护的葡糖淀粉酶与证据1中分离的葡糖淀粉酶相比具有增加的热稳定性，证据1无法破坏权利要求10和11的创造性。同理，权利要求26、权利要求13和14引用权利要求12(a)和（b)的技术方案、权利要求15-25、27-29中引用权利要求10和11的技术方案、以及权利要求15-25、27-29中引用权利要求13和14，并由此间接引用权利要求12（a）和（b）的技术方案具备创造性。如前所述，证据2和3，专利复审委员会不予考虑。 |
| | 综合全部无效理由，第17956号决定宣告权利要求1-9、12，权利要求13和14中引用权利要求12(d)（e)和（f)的技术方案，权利要求15-25、27-29中引用权利要求1-9、12的技术方案，以及权利要求15-25、27-29中引用权利要求13和14，并由此间接引用权利要求12(d)（e)和（f)的技术方案无效，在权利要求10、11和26、权利要求13和14引用权利要求12(a)和（b)的技术方案、权利要求15-25、27-29中引用权利要求10、11的技术方案，以及权利要求15-25、27-29中引用权利要求13和14,并由此间接引用权利要求12（a）和（b)的技术方案的基础上继续维持本专利有效。 |
| | 博立公司不服第17956号决定，向北京市第一中级人民法院（简称一审法院）提起行政诉讼，其起诉理由主要包括：（一）权利要求10和11得不到说明书的支持。本专利权利要求本身以功能进行限定，即其保护的酶相对于现有的酶，可以在较热的环境下保持稳定地将淀粉转化为葡萄糖的活性。但根据生物学领域的常识可知，一个氨基酸序列中的一个或数个氨基酸发生改变，其能否具备原有活性，是无法预知的。尤其是这种改变如果发生在蛋白质的保守区，则一个氨基酸残基的改变，都可能造成该蛋白质原有活性的丧失。本案中修改后权利要求6中限定的SEQIDNO:7序列包含了591个氨基酸，且未限定其保守区，而99%的同源性限定说明其中可以允许有5-6个氨基酸发生变化，但发生变化后的氨基酸序列能否保持其原有活性，本专利说明书缺乏充分的描述，该权利要求中99%同源性的限定方式得不到说明书的充分支持。权利要求10和11是权利要求6的从属权利要求，除限定99%同源性外还限定了具体的菌株和保藏号，但本领域技术人员根据其说明书记载的内容无法预期来源于保藏菌株且与SEQIDNO:7中所示全长序列之间同源程度至少为99%的多肽仍然能够具备本专利所保护酶的活性。此外，权利要求10和11不符合《专利审查指南》和国家知识产权局执行的《审查指南规程（实质审查分册）》对于氨基酸序列专利文献指定方式的严格规定。（二）权利要求13、14引用权利要求12(a)和（b)序列的技术方案得不到说明书的支持。首先，本专利修改后的权利要求12是开放式的描述方式，其所保护的DNA序列（i)是包括(a)和(b)DNA序列在内一系列的序列而非只是(a)和(b)序列本身，第17956号决定在评述修改后权利要求13、14时，将权利要求12分成了（i)(ii)和（iii)三个部分，明显是对权利要求12技术特征的错误解释，剔除了该权利要求中得不到说明书支持的部分。其次，虽然权利要求13和14限定到了具体的T.emersonii菌种和保藏号，但本领域技术人员无法合理预期包括（a)和（b)的DNA序列在内的核苷酸序列是否都能表达本发明的酶，因此得不到说明书的支持。权利要求15-29同样得不到说明书的支持。综上，请求撤销第17956号决定。 |
| | 专利复审委员会辩称：（一）权利要求10、11不仅限定了同源性99%和功能，同时也限定了来源于什么菌株，在本专利说明书已经证实来源于T.emersoniiCBS793.97的SEQIDNO:7序列具有葡糖淀粉酶活性的基础上，本领域技术人员可以预计来源于T.emersonii菌株，且与SEQIDNO:7全长序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性。（二）尽管权利要求12中“包括”表示其可在(a)(b)等序列两端任意添加核苷酸，可权利要求13和14对权利要求12作出了进一步的限定，即其限定了来源的菌株。具体地说，就是限定了(a)(b)等序列两端任意添加核苷酸的DNA序列来源于什么菌株。因此，正如第17956号决定所述，权利要求13和14中引用权利要求12的(a)和(b)的技术方案能够得到说明书的支持。而第17956号决定中对于权利要求12可分成（i）（ii)和（iii)三个技术方案的评价方式也是符合该权利要求特征的方式，并不存在错误。综上，第17956号决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，请求判决维持该决定。 |
| | 诺维信公司述称：（一）本专利修改后的权利要求10、11能够得到说明书的支持。本专利说明书的实施例2可以证明SEQIDNO:7序列具有本专利所述的热稳定性、比活性和半衰期特征，实施例8、9、11和12证明了SEQIDNO:34序列所示多肽亦具有上述同样的特性。因此，本专利说明书给出了与SEQIDNO:7具有99%同源性的氨基酸序列也可以具有同样活性的实验证据。SEQIDNO:34序列与SEQIDNO:7序列相比，其仅在97、98和475位的三个氨基酸不同，符合本专利中“99%同源性”限定中不能有超过6个氨基酸取代的内容。说明书已经证实来源于保藏号为T.emersoniiCBS793.97的菌株具有葡糖淀粉酶的活性，本领域技术人员在此基础上完全可以预期来源于同样的菌株且与SEQIDNO:7序列具有至少99%同源的氨基酸序列也具有同样的活性。（二）本专利修改后的权利要求13和14引用了修改后权利要求12(a)和（b)的技术方案，该技术方案是修改后权利要求10和11所限定酶的DNA序列，基于与上述第(一）点同样的理由，在本专利说明书公开了来源于T.emersoniiCBS793.97的菌株具有葡糖淀粉酶的活性且给出了相应实验数据的情况下，权利要求13和14所限定的DNA序列同样可以得到说明书的支持。 |
| | 博立公司向一审法院提交了如下证据： |
| | 证据4：来源于“www.cnki.com.cn”网站的《科学家发现人和黑猩猩基因功能区差异只有百分之零点七五》一文打印件，用于证明生物序列小于百分之一的差别，就可能产生生物物种的差别。 |
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